路德維希癌癥研究中心(Ludwig Cancer Research)的一項研究發現了一種方法，通過這種方法，癌細胞可以改造免疫細胞巨噬細胞，使其從腫瘤的破壞者轉變為腫瘤生長和生存的支持者。
圖片:Ho Ping-Chih, Ludwig Lausanne
來源:路德維希癌癥研究中心
一項癌癥研究發現了一種方法，通過這種方法，癌細胞可以改造稱為巨噬細胞的免疫細胞，使其從腫瘤的破壞者變為腫瘤生長和生存的支持者。這項新研究由路德維希·洛桑(Ludwig Lausanne)的平智浩(pin - chih Ho)和博士后研究員朱西·迪·康扎(Giusy Di Conza)領導，他們發現，在皮膚癌黑色素瘤的小鼠模型中，腫瘤內巨噬細胞的這種轉化是由癌細胞釋放的脂肪分子或脂質推動的。
發表在最新一期《自然免疫學》(Nature Immunology)上的這項研究還確定了一些關鍵事件和分子角色，這些事件和角色推動了腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)的“極化”。Ho, Di Conza和他的同事們發現，脂質相關的β-葡萄糖神經酰胺與TAMs上的受體結合，在管狀細胞器(內質網)內觸發應激反應。這進而在細胞內引發至少兩個信號級聯反應，驅動巨噬細胞中基因的表達，促進它們的轉化。
“除了暴露一個前所未知的機制腫瘤控制免疫系統自身利益,我們的研究識別信號事件可以醫學針對推動巨噬細胞對癌癥治療的抗腫瘤表型,”Di Conza說,誰是該論文的第一作者。
Ho, Di Conza和他的同事開始了這些研究，他們觀察到促腫瘤tam顯示了兩個奇怪的特征:比平常更高的脂質含量和ER的腫脹。腫脹通常是內質網應激的標志，研究小組還在促腫瘤TAMs中檢測到應激反應蛋白水平升高。其中一種這樣的蛋白質——XBP1的一種形式最近與抑制其他免疫細胞的功能有關——似乎是使TAMs向促腫瘤狀態或表型傾斜所必需的。
這些觀察結果與其他新出現的證據相吻合，即癌細胞脂質代謝異常導致腫瘤微環境中脂質積累，抑制抗腫瘤免疫。
Di Conza說:“我們知道，腫瘤中的代謝物不僅對形成腫瘤的表型很重要，而且對駐留在腫瘤微環境中的免疫細胞也很重要。”“因此，我們想知道癌細胞和巨噬細胞之間是否存在一種代謝聯系，它會告訴巨噬細胞成為一個壞家伙。”
研究小組通過從培養小鼠腫瘤細胞的條件培養液中去除脂質來驗證這種可能性。這樣做可以防止TAM轉化為前腫瘤表型。
接下來，該團隊試圖確定引發TAM極化的特定脂類。具有諷刺意味的是，他們在這一艱難任務中得到了COVID-19大流行的幫助。在大流行封鎖期間，由于無法進入實驗室，Di Conza花了一些時間審查脂質識別和結合相關基因的數據。在那里，她找到了一條新的線索。
巨噬細胞表面的一種脂質受體，被稱為Mincle，暴露在小鼠癌細胞生長的培養基中，表現出顯著的活性。Mincle可以誘導內質網應激反應和巨噬細胞中脂質的積累——這正是Di Conza和她的團隊在促腫瘤tam中觀察到的特征。
當研究人員使用抗體阻斷Mincle活性時，他們觀察到TAM極化向促腫瘤狀態的顯著降低。
Mincle的參與促使研究人員進一步研究β-葡萄糖神經酰胺，這是一種釋放到腫瘤微環境中的脂質，與Mincle結合。在小鼠體內，癌細胞抑制其產生，導致促腫瘤tam的減少，并減緩了腫瘤的生長。
洛桑路德維希癌癥研究所的副研究員Ho說:“基于這項發現，我們推測癌細胞上調這種脂質是對壓力的反應。”“β-葡萄糖神經酰胺的分泌會通知周圍的細胞，這些癌細胞需要幫助。它還有助于促進腫瘤微環境中巨噬細胞的功能傾斜，成為前致瘤細胞。”
后續實驗進一步發現，XBP1在促腫瘤TAMs中被激活，移除該基因后，腫瘤生長減慢，說明XBP1不僅對TAM極化至關重要，而且支持癌細胞生存。
此外，XPB1單獨不足以促進前腫瘤表型。其他實驗表明，另一個信號級聯與XBP1的信號級聯協同誘導TAM極化。結果表明，這是一個涉及信號蛋白和轉錄因子STAT3的途徑，它結合DNA并直接調控基因的表達。
現在，TAM極化中的一些關鍵事件和分子角色已經被確定，可能通過藥物靶向來減緩甚至逆轉這一過程。
除了他的路德維希路德維希職位，何平志(Ping-Chih Ho)還是洛桑大學(University of Lausanne)副教授。
這項研究由路德維希癌癥研究所，瑞士實驗癌癥研究所，歐洲研究理事會，瑞士國家科學基金會，UNIL，癌癥研究所，美國國立衛生研究院，紐約大學阿布扎比研究促進基金，瑞典研究理事會，瑞典癌癥協會、法國國家研究機構、維羅薩諾試點獎、美國癌癥協會、克利夫蘭消化系統疾病研究中心和瑞士癌癥聯盟。
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